图源自视觉中国
(资料图)
从“断货王”到股市“催涨素”，“网红减肥药”司美格鲁肽注射液从消费市场火到了二级市场。
目前，国内获批的司美格鲁肽注射液商品名为诺和泰，来自丹麦公司诺和诺德（NOV.US），用于治疗2型糖尿病。在该药物2021年4月于国内获批两个月后，美国FDA进一步批准了司美格鲁肽用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。
一时间，司美格鲁肽成了国内市场畅销的“减肥神药”。“一针瘦5斤”“一个月瘦30斤”等说法出现，在社交平台，求购“小司美”“大司美”的网友也不在少数。
因为司美格鲁肽注射液的核心专利到期时间为2026年3月，国内尚无本土产品，相关企业或开始提前布局，或以上游原料药供应商身份获得关注。
据CDE官网数据，目前国内申报司美格鲁肽原料药登记申请的公司仅有诺泰生物（688076.SH）与天吉生物。1月10日，诺泰生物公告称，注册申报的司美格鲁肽原料药已获得国家药监局药品审评中心受理。
受此影响，诺泰生物股价次日现20cm涨停，并在1月12日股价创2022年4月19日以来新高，报32.39元/股。不过大涨势头并未持续，1月13日、16日、17日，诺泰生物连续收跌。
“减肥神药”未批先火，肥胖市场急速扩容
2021年4月，司美格鲁肽注射液在中国获批用于治疗2型糖尿病，并未在减重领域获批。同年6月，美国FDA批准规格为2.4毫克的司美格鲁肽用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。
通过微博、小红书等社交软件的“口碑相传”，司美格鲁肽被冠以“减肥神药”之名，一脚踏进医美领域，在国内热度蹿长，2022年夏天还曾断货。当年7月份，诺和诺德在声明中称需求超过预估，为全面恢复，停止院外市场供应。即便如此，诺和诺德2022年前三季度财报显示，司美格鲁肽在中国地区的销售额超过15亿元。
此前就有临床医生表示，司美格鲁肽在国内有2/3以上的销量被用于减肥，而不是糖尿病。这涉及到处方药超适应症使用，在缺乏医生指导用药的情况下，存在用药安全隐患。
司美格鲁肽（semaglutide，旧称索马鲁肽）是一种长效GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），最早在2017年被FDA批准用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。而GLP-1受体激动剂被业内认为是革命性的降糖药产品。
其作用机制为，GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP‐1来激活GLP‐1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食，从而达到降低血糖和减重的作用。
因为司美格鲁肽半衰期约为1周，每次注射后疗效可以维持一周，无论在糖尿病用药市场还是减肥药物市场，司美格鲁肽的优势明显。
减肥领域，FDA获批的6款药物中，氯卡色林、芬特明-托吡酯复方制剂、纳曲酮-安非他酮复方制剂已经因成瘾性及副作用逐渐退出市场。奥利司他作用机制是通过抑制胃肠道脂肪酶起到减重作用，并非未来减肥药主流研发方向。同样出自诺和诺德的利拉鲁肽（Liraglutide）在降糖、减重效果上不敌司美格鲁肽，同时，利拉鲁肽是日制剂，需要每天注射。
图源自国金证券研报
需要注意的是，奥利司他胶囊是国内唯一获批的减肥药物，生产企业包括新时代药业、海正药业、明瑞制药，以及华东医药旗下的中美华东等。显然，在国内庞大的减肥市场，一款上市已久的传统路径药品并不能满足需求，而且合规药物稀缺也直接将肥胖患者推向了保健机构、营养机构，加剧了市场乱象。
《中国居民肥胖防治专家共识》的统计数据显示，中国成年人中超重及肥胖的合并患病率从每年的20.0%增长到2018年的50.7%。根据2020年的全国调查报告，至2030年，中国成人超重肥胖合并患病率将达到65.3%，在学龄儿童及青少年中将达到31.8%，在学龄前儿童中将达 15.6%。
根据弗若斯特沙利文的分析，在只有奥利司他胶囊于国内市场销售的2016年至2020年间，减肥药市场增长平稳，仅从不到3亿增至19亿元，而随着肥胖人群的增加和新药物的进入，预计到2025年这一市场会增至87亿元，同年，中国的超重及肥胖人数将突破2.65亿人。
图源自国金证券研报
出于对药品长期安全性、减重效果和不良反应的综合考量，GLP-1受体激动剂安已成为减肥药物临床研究的核心靶点，且市场竞争并不充分，因为目前仅有诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽两款产品在美获批肥胖适应症。
全球来看，礼来公司在一个月前的投资者会议上表示，已经获FDA批准适应症为2型糖尿病的替西帕肽（tirzepatide），有望在2023年获批肥胖适应症，且降重效果提高到了20%以上。在中国，替西帕肽用于肥胖治疗的研发处于临床III期试验阶段，司美格鲁肽针对减重的III期临床已完成。
国内企业两大参与途径，哪种更胜一筹？
目前来看，已经从GLP-1受体激动剂创新药研发中获得药物回报的主要是国外药企，本土药企要参与其中有两大路径，一是药物研发，具体为直接进行GLP-1受体激动剂创新药研发，或者进行GLP-1的生物类似药物研发，二是深入产业链上游，成为多肽原料药供应商。
在减肥药研发领域，GLP-1受体激动剂俨然已经成为目前的热门靶点，甚至业内有观点认为，国内的新药研发领域中，GLP-1可能成为“超级靶点”，也就是下一个资本争相涌入、企业疯狂押注的PD-1。
根据国金证券研究所和医药魔方数据，当前国内有20款适应症为2型糖尿病的GLP-1创新药在研，其中信达生物、石药集团、先为达生物、天境生物、恒瑞医药、甘李药业、汉森制药、东阳光生物、恒瑞医药的研发均包含肥胖适应症。
信达生物的mazdutide (IBI362)进展最快，处于临床三期，2022年11月，IBI362在中国超重或肥胖III期临床研究GLORY-1完成首例受试者给药。
除此之外，在GLP-1的生物类似药物研发方面，利拉鲁肽的中国专利已到期，华东医药、翰宇医药、通化东宝均已提交上市申请，其中华东医药子公司中美华东已在2022年8月提交肥胖适应症上市申请，万邦生物、圣诺生物、先为达生物、诺博特生物均在进行利拉鲁肽生物类似药物2型糖尿病和肥胖适应症的研发。
“正当红”的司美格鲁肽中国专利将于2026年到期，九源基因、中美华东、丽珠集团在跟进研发，但当前适应症暂未涉及肥胖。
钛媒体App制图，数据来源：医药魔方、国金证券研究所
就药物研发来看，生物类似物的发展前景并不明朗，如前文所述 ，更早上市的利拉鲁肽在糖尿病和肥胖治疗方面的效果均不如司美格鲁肽，市场表现也不及后者。
截至2022年4月，司美格鲁肽在美国的处方量达到每周2.48万剂次，远远超过利拉鲁肽的1.02万剂次。并且美国接受司美格鲁肽患者有75%为首次接受抗肥胖治疗，这意味着司美格鲁肽的上市，释放了之前从未被覆盖过的潜在减重需求。
又因为GLP-1类产品自诞生以来就是一代更比一代强的升级发展趋势，在一轮接一轮的比拼中，糖尿病领域的“双寡头”礼来和诺和诺德不止比拼药物效果，还在比拼患者受益，包括减少打针次数、减小副作用、从注射向口服进阶等等。即便是诺和诺德的司美格鲁肽也已经有了略胜一筹的礼来替西帕肽，等到2026年司美格鲁肽在中国专利期失效，恐怕已经换了天地。
如此看来，直接进行GLP-1受体激动剂创新药研发的企业似乎更胜一筹，目前也有本土药企研发进度靠前。但回到GLP-1类产品的“内卷式”竞争赛道，药物最终的效果、给药方式和频次等等是否优于上一届最佳选手，会是该药物拿到贴身肉搏入场券的前提。
相较于药物研发，目前市场更加关注多肽原料药的发展。一方面，全球非胰岛素类的多肽药物市场规模更加庞大，据沙利文预测，该市场规模有望从2020年的357亿美元升至2025年的622亿美元；另一方面，相较于药物研发，多肽原料药企业一旦进入已经获批GLP-1类产品产业链，变现更快。
以诺泰生物为例，其注册申报的司美格鲁肽原料药已获CDE受理，同时，DMF文件已获美国FDA受理，并正与制剂关联审评中。就在司美格鲁肽上市放量增长之际，诺泰生物成为该产品国内首批上市申请获得受理的原料药厂家之一，有望分到潜在市场释放的新红利。
不过，诺泰生物也表示，旗下司美格鲁肽原料药的销售额及利润贡献还比较小，对业绩无重大影响。值得一提的是，天吉生物注册申报的司美格鲁肽原料药也已获CDE受理。
从竞争格局看，中国和印度厂家是美国多肽原料药DMF大单品的主要竞争参与者。在国内，除诺泰生物外，翰宇药业、圣诺生物、奥锐特、上海胜泽泰等均有相关的在建产能。离钱近的入场方式总是最受二级市场青睐。
（本文首发于钛媒体App 作者丨杨亚茹 编辑丨孙骋）
